پروردراگها، تهیه مشتقات کینازولین به منظور تهیه پرودراگهای اسید مفنامیک

چکیده براساس تعریف ":albert پرودراگ ترکیبی است که تحمل تغییرشکل بیولوژیکی راقب ظهور اثرات فارماکولوژیکی داشته باشد ." از"drug latentiation" یعنی تغییرشیمیایی درترکیب فعال بیولوژیکی وتبدیل آن به یک ماده جدیدکه در in vivo تحت اثر آنزیمها ترکیب مادر راآزادکند،برای تعری" طراحی پرودراگها"استفاده شده است . بطورکلی پرودراگها رامیتوان بدودسته زیرتقسیم نمود : الف - پرودراگهای حاصل ازاتصال داروبیک ناقل carrier - linked prodrugs ب - پیش سازهای بیولوژیکی bioprecursors الف - پرودراگهای حاصل ازاتصال داروبه یک ناقل،درمقایسه باداروی مادریادارای فعالیت کمتری هستند ویااینکه غیرفعال میباشند.ازشکسته شدن هیدرولیتیکی اتصال دارو باناقل،ترکیب فعال مادرآزادمی شود . اتصال یک گروه ناقل لیپوفیل باعث تسهیل عبوردارو وازغشای سلولی یانفوذ غیرفعا شده وبنابراین میتواند درتامین فراهمی زیستی داروموثرتر باشد.بعنوان مثال میتوان استریفیه کردن ناپروکسن رابه منظورتهیه ناپروکسن - 2 - گلیسرید برای کاهش سوزش معدی وافزایش سطح پلاسمائی آن ذکرنمود.ازاتصال یک گروه ناقل هیدرو،میتوان برای تهیه پرودراگهای محلول درآب استفاده نمود.بعنوان مثال بتاگلیکوزید منتول یک پرودراگ محلول درآب منتول است که عارضه تحریکی منتول رانشان نمید ب - پیش سازهای بیولوژیکی، باتغییرشیمیایی درقسمت فعال مولکول دارو،ترکیب جدیدی تولید میگرددکه در in vivo توسط آنزیمهای متابولیکی داروی فعال مادر را آزاد میکند.ازاین نمونه پرودراگها،میتوان سولینداک رابعنوان پیش ساز بیولوژیک ایندومتاسین بیان نمود . بطورکلی پرودراگها بمنظورهای زیرتهیه میشوند : تغییر لیپوفیلیسیته ومحلولیت درآب ،انتقال اختصاصیی داروبه محل اثروجلوگیری ا عوارض نامطلوب ارگانولیپتیکی یافیزیکوشیمیایی داروی فعال مادر. هدف ازاین پایان نامه تلاش برای ارائه تهیه پرودراگهای اسید مفنامیک بمنظورکاه عوارض نامطلوب آن میباشد.ازآنجائیکه اساس ساختمانی فناماتها،اسیدآنترانیلیک میباشد.ازآن بعنوان یک مدل،برای تهیه پرودراگهای اسید مفنامیک استفاده گردید تلاشهای انجام شده برای تشکیل حلقه benzoxazine ازطریق واکنش اسیدآنترانیلیک باکتن ویادی متوکسی دی فنیل متان بعنوان استال،درشرایط مختلف موفقیت آمیزنبود. معهذا،نتیجه گیری شد،که ممکن است نوکلئوفیلیسیته گروه هیدروکسیل اسید به اندازه ا نباشد که بتواند به گروه کربونیل حمله نموده وسبب خارج شدن گروه هیدروکسیل شو بدین جهت تبدیل گروه هیدروکسیل به آمین وتهیه مشتقات کینازولین موردبررسی قرا گرفت . ازواکنش آنترانیلامید بااستن،استوفنون وبنزالدهید کینازولین های مختلفی تهیه گردید.تبدیل اسید آنترانیلیک به کینازولین ممکن است علاوه برافزایش لیپوفیلیسی،بدلیل محافظت گروه اسیدی ازتجمع اولیه دارو درمخاط معدی جلوگیری کرده ودرکاهش عارضه سوزش معدی - روده ای تا حدی موثرباشد . بمنظورتعیین پایداری کینازولین های تهیه شده،هیدرولیزآنهادرمحیطاسیدی وهمچنین شکستن حلقه بااستفاده ازهیدرازین موردبررسی قرارگرفت . بررسی فوق ثابت کرده کینازولین هادرمحیط اسیدی ونیزدرحضور هیدرازین درحرارت آزمایشگاه پایدارمیباشند.درشرایط رفلو فقط درمحیط اسیدکلریدریک شکسته شده و تولید کتن وآمیداولیه رانموده ولیکن درحضورهیدرازین،دراین شرایط نیزپایدار میباشند .